داکینگ ملکولی (Molecular Docking)

مطلب جالب زیر توسط همکار گرامی آقای حمیدرضا امینی برای وبلاگ آماده شده است. امیدورام که مثل همیشه از خواندن آن لذت ببرید و استفاده کنید.

دانلود متن کامل مقاله داکینگ ملکولی (Molecular Docking)

با توجه به لزوم مطالعه برهمکنش بین ماکروملکول­ها نظیر DNA، پروتئین، RNA با یکدیگر و نقش آن­ها در عملکرد سلول و نهایتا فنوتیپ، و همچنین شبیه سازی محیط­های محل برهمکنش این ماکروملکول ها و همچنین ترکیبات مختلف نظیر عناصر و ... با یکدیگر از یک طرف و همچنین اهمیت مطالعات بین رشته­ای از طرف دیگر، لازم بر آن شد تا در این پست مطلبی در این راستا برای خوانندگان این وبلاگ آماده گردد.

 امروزه بیوانفورماتیک در تعامل با سایر رشته­ها نظیر علوم زیستی، کامپیوتر، شیمی و فیزیک (کاربرد مکانیک کوانتومی و مکانیک ملکولی، معادلات فیزیک نیوتن، معادلات شرودینگر و ...) به عنوان یک علم چندرشته­ای در شاخه­های مختلفی نظیر مطالعات امیک (ژنومیک، ترانسکریپتومیک، پروتئومیک، متابولومیک، اینترکتومیک، فلاکسومیک و غیره)، ایمنوانفورماتیک یا ایمونولوژی محاسباتی، کیموانفورماتیک یا شیمی محاسباتی، نقش چشمگیری را در علوم آنالیز توالی و ساختار، بررسی برهمکنش بین ملکول­ها در سطح اتمی، مدل‌سازی و پیشگویی عملکرد سیستم ایمنی، طراحی دارو و واکسن‌های جدید، تحقیقات آلرژی‌زایی و اکتشافات دارویی داشته است و جواب خیلی از سوالات دانشجویان در دوران دبیرستان باشد که چرا دانشجویان علوم تجربی دروسی نظیر فیزیک، ریاضیات و ... در دوران دبیرستان اخذ می­کنند.

این علم نه تنها سبب تسریع تحقیقات علمی شده بلکه به‌ علت تعامل آن با پروژه‌های ژنوم منجر به دست‌یابی به اطلاعات بسیار زیادی در زمینه­های مختلف علوم زیستی گردیده است. در این راستا شناسایی برهمکنش میان ملکول­ها در علوم زیستی از اهمیت بالایی برخوردار است، چرا که بررسی ساختار و فعالیت ماکروملکول­ها در شرایط مختلف و نیز برهمکنش بین آنها برای درک بهتر عملکرد سلولی لازم بوده و از طرفی این ماکروملکول­ها در یک سلول و یا سلول­های مختلف به صورت برهمکنش با یکدیگر دارای عملکرد هستند، که این برهمکنش­ها نقش مهمی را در بسیاری از فرایندهای سلولی ایفا می­کنند به طوری که در این زمینه سرورهایی که برهمکنش بین ملکول ها را در سطح ژنومی بررسی می­کنند نظیر GWIDD (Genome Wide Docking Database) توسعه یافتند. بنابراین با توجه به نقش این برهمکنش­ها در فرایندهای سلولی و در نتیجه عملکرد، مطالعه و شناسایی این برهمکنش­ها بین ماکروملکول­های مختلف در سطح اتمی حائز اهمیت است، که در این میان روش­های بیوانفورماتیکی با تکیه بر ابزارهای ساختاری و پایگاه داده­های موجود، می­توانند اغلب پیش بینی کننده و تکمیل کننده نتایج آزمایشگاهی در رابطه با برهمکنش میان ماکروملکول­های زیستی بوده و در واقع به عنوان پلی میان آزمایشات تجربی و رهیافت‌های محاسباتی، سبب کاهش زمان و هزینه‌ها در فرآیند تحقیقات علمی شود (1).

در این زمینه یکی از روش­های بیوانفورماتیکی جهت مطالعه برهمکنش بین ملکول­ها روش داکینگ ملکولی  است، که یک روش کلیدی برای پیشبینی ساختار کمپلکس و برهمکنش ماکروملکول­ها با یکدیگر (گیرنده-لیگاند) در سطح اتمی می­باشد (شکل 1). به طور کلی زمانی که صحبت از لیگاند می­شود، منظور یک ملکول کوچک دارای فعالیت بیولوژیکی است که گاها یک پروتئین هم می­تواند باشد و گیرنده نیز می­تواند یک ماکروملکول  نظیر پروتئین، DNA و یا RNA باشد. اساساً هدف از داکینگ ملکولی، دستیابی به یک پیش بینی ساختار پیچیده­ی لیگاند-گیرنده با استفاده از روش­های محاسباتی است (2, 3). این روش برای اولین بار در سال ۱۹۸2 مورد استفاده قرار گرفت (4) و امروزه به طور گسترده به عنوان ابزار جستجوی مجازی  در مراحل اولیه فرایند توسعه دارو به کار برده می­شود (5).

 

به طور کلی فرایند داکینگ شامل دو مرحله اصلی می­باشد. مرحله اول، مرحله نمونه­گیری (Sampling)، شامل ایجاد کانفورماسیون­های (تطابق­های) مختلف یک لیگاند و بررسی جهت­گیری آنها نسبت به جایگاه فعال گیرنده است. در این مرحله الگوریتم­های جستجو جهت ایجاد صورت­بندی­های مختلف یک لیگاند و بررسی جهت­گیری آنها نسبت به جایگاه فعال گیرنده استفاده می­شود (شکل 2). 

این الگوریتم­ها، شامل تطبیق پذیری سریع شکل، ساخت افزایشی، شبیه­سازی مونت کارلو، ژنتیک، جستجوی تابو و شبیه­سازی حرارتی  می­باشند، که این الگوریتم­ها به سه دسته کلی جستجوی سیستماتیک ، جستجو براساس تطابق شکل و جستجو به صورت تصادفی  تقسیم می­شوند. مرحله دوم داکینگ، مرحله امتیازدهی است که یک مولفه­ی مهم در برنامه­های داکینگ است، از این مرحله برای انتخاب بهترین ترکیب و یا بهترین صورت­بندی یک لیگاند استفاده و به عنوان مرحله سنجش تمایل اتصال لیگاند به گیرنده تخمین ­زده می­شود. این تابع الگوریتم داکینگ را قادر می­سازد تا با سرعت، کمیت برهمکنش بین لیگاند و گیرنده را بیان کند. در طول مرحله نمونه­برداری الگوریتم داکینگ کنفورماسیون­های مختلفی از لیگاند را در جایگاه فعال گیرنده جای می­دهد و براساس تابع امتیازدهی آنها را رتبه­بندی می­کند. در حالت ایده­آل یک تابع امتیازدهی بهترین امتیاز (منفی­ترین انرژی آزاد اتصال لیگاند-گیرنده) را به کنفورماسیونی از لیگاند متصل به گیرنده اختصاص می­دهد که از لحاظ سطح انرژی در بهترین حالت خود (حداقل مقدار) باشد (شکل 3). 

از جمله کابردهای داکینگ مولکولی استفاده از آن در طراحی دارو است. در حال حاضر طراحی دارو به کمک کامپیوتر به عنوان یکی از ابزارهای بسیار مفید برای توسعه منطقی داروها، مورد توجه قرار گرفته است و به یکی از شاخه های علمی مهم در شیمی دارویی تحت عنوان کیموانفورماتیک  یا شیمی محاسباتی تبدیل شده است. که در واقع شامل طراحی دارو از روی ساختار بوده و توانسته زمان لازم برای شناسایی و طراحی ترکیبات دارویی، نوع آن­ها و بهینه­سازی ساختارشان را به حداقل زمان برساند. 

با این وجود تاکنون کاربردی از روش داکینگ در علوم دامی گزارش نشده است و با توجه به طیف وسیعی از مطالعاتی که در بخش عملی و در هر سه گرایش این سه رشته انجام می­شود به خوبی میتوان از این تکنیک در این رشته استفاده کرد. در گرایش ژنتیک و اصلاح دام می­توان به مطالعه پیش بینی برهمکنش آنتی­ژن-آنتی­بادی و شناسایی اپی­توپ آنتی­ژن و پاراتوپ آنتی­بادی به هنگام طراحی واکسن به کمک کامپیوتر که از آن به مطالعات ایمنوانفورماتیک یاد می­شود، اشاره کرد. ایمونوانفورماتیک یا ایمونولوژی محاسباتی اخیرا به ویژه با استفاده از اطلاعات ژنومیک به عنوان زمینه ای مهم و نوین نقش چشمگیری را در علوم آنالیز، مدل سازی و پیشگویی عملکرد سیستم ایمنی، طراحی واکسن­های جدید، تحقیقات آلرژی­زایی و ... داشته است. همچنین به بررسی برهمکنش­های پروتئین-پروتئین، پروتئین-DNA، پروتئین-RNA، و نقشی که این برهمکنش­ها در فرایندهای سلولی و فنوتیپ صفات دارند، اشاره کرد. به عنوان مثال، ملکول­های RNA، علاوه­بر نقشی که در کد کردن پروتئین دارند، در بسیاری از فرایندهای سلولی از طریق برهمکنش با سایر ملکول­ها نظیر یون­های فلزی، پروتئین، DNA، و ... دخیل هستند و به ندرت می­توان RNAای یافت که به تنهایی فعالیت خاصی را انجام دهد. بسیاری از RNAها تنها در حضور پروتئین­های خاصی عملکرد خود را ایفا می­کنند، همچنین بسیاری از RNA­ها به واسطه ملکول­های کوچکی تنظیم می­شوند و به محض اتصال این ملکول­ها به RNA، ساختار آن­ها تغییر پیدا می­کند و لذا می­تواند عملکرد آن را تغییر دهد. از طرفی RNA می­تواند به عنوان یک کاندیدای هدف برای یک دارو باشد که می­توان نقش آنتی­بیوتیک­ها را در اتصال به RNAهای ویروسی نام برد که استفاده از داکینگ می­تواند در اختصاصی کردن آنتی-بیوتیک­ها در رابطه با بیماری­ها در دام نقش مهمی را ایفا کند. همچنین با توجه به اینکه تعداد توالی­های ژنی و پروتئینی به طور چشمگیری در عصر ژنومیک در حال افزایش است، لذا شرح نویسی این توالی­ها در رابطه با بررسی عملکرد و مسیرهای بیوشیمیایی و برهمکنش­های مختلف محصولات حاصل از این توالی­ها با دیگر ملکول­ها یکی از مهمترین نیازهای ضروری رشته بیوانفورماتیک می­باشد، که بررسی برهمکنش این ملکول­ها با استفاده روش­های محاسباتی نقش مهمی را در این زمینه ایفا می­کند (6). 

ادامه نوشته

سیستم بیولوژی و نقش آن در اصلاح دام

اگر بخواهم مقدمه ای برای این مطلب بنویسم همین بس که بگویم روزی با پرفسور جیانولا در مورد پی بردن به معماری ژنتیکی صفات کمی از طریق ارتباط بین نشانگرها و فنوتیپ صحبت میکردم. ایشان در جواب من این رو گفت که "نباید با نگاه به ظاهر یک ساختمان در مورد مصالح ساختمان، داخل ساختمان و مواد و بنای داخل ساختمان حرف زد" و اطلاعات SNP و فنوتیپ همان ظاهر ساختمان صفات کمی هستند برای پی بردن به معماری ژنتیکی صفات راهی طولانی و پر پیچ و خم در پیش است که در ادامه مقاله آقای قادرزاده به توضیح بیشتر آن خواهد پرداخت.

برای دانلود کامل مقاله به همراه شکل ها بر روی لینک زیر کلیک کنید:

سیستم بیولوژی و نقش آن در اصلاح دام

توسعه روز افزون حجم زیاد داده­های ژنومی، نیاز به دخیره، بازیابی و تحلیل و تفسیر داده­ های حاصل از مطالعات متعدد، زمینه ­ی پیدایش علم جدیدی به نام بیوانفورماتیک شد. بیوانفورماتیک چیزی جز بیولوژی با قاعده صحیح و خوب نیست که به شکل مناسبی در قالب کامیپوتر قرار گرفته است، بیوانفورماتیک در مورد جستجوی پایگاه داده­ های بیولوژیکی، مقایسه­ی توالی­ها، نگاه به ساختار­های پروتئینی و در شکل کلی ­تر طرح سئوالات در زمینه­­ ی زیست شناسی و پزشکی با استفاده از کامپیوتر می­باشد، به عبارت بهتر بیوانفورماتیک به بطور خلاصه و مختصر شاخه­ ی کامپیوتری بیولوژی مولکولی است. بیوانفورماتیک پیشرفته شامل مسائلی مانند پیش بینی ساختار پروتئین، پیش بینی ساختار RNA و مسائلی از این قبیل است که اغلب موضوعات پیچیده­ای هستند. علم بیوانفورماتیک شاخه­ های متعددی دارد و در مسائل مختلف به بحث و بررسی می پردازد. از شاخه­ های متعدد و مرتبط با بیوانفورماتیک می­توان به ژنومیکس، پروتئومیکس، متابولومیکس، ترانسکریپتومیکس، سیستم بیولوژی، آنالیز توالی­ها، بیواستاتیک، داده ­کاوی، ماشین یادگیری، الگوشناسی، ژنومیک محاسباتی، توالی یابی نسل آینده با توان عملیاتی بالا و ارزیابی و آنالیز فیلوژنتیک را می­توان نام برد. هدف از این نوشتار آشنایی مقدماتی با علم سیستم بیولوژی و اشاره به توان کاربردهای بالقوه­ی آن در اصلاح نژاد دام می­باشد.

سیستم بیولوژی (System biology) به زبان ساده مدل­سازی ریاضی و محاسباتی پدیده ­ها و سیستم ­های پیچیده­ ی زیستی است. تحقیقات متعددی در زمینه­ ی بیولوژی مولکولی اجزای مشخصی از شبکه­ های سلولی (ژن­ها، پروتئین­ها، متابولیک­ها) را هدف مطالعه قرار داده ­اند. با این روش­ها وظایف بسیاری از ژن­ها مشخص شد ولی سیستم­های بیولوژیک پیچیده هستند و خصوصیاتشان حاصل برهم کنش شبکه­ ی پیچیده و به هم پیوسته­ای از واکنش­هاست که در مکان و زمان در حال گسترش هستند. به عنوان مثال اهمیت سیستم بیولوژی در درک فرآیند­های توسعه و بیماری­های پیچیده و چند ژنی که وابسته به عملکرد ژن یا جز خاصی نیستند، بیشتر آشکار می­شود: سیستم بیولوژی روش تحقیقاتی جدیدی در بیولوژی است که فیزیولوژی و بیماری را در سطوح مختلف آن توضیح می­دهد و با دیدگاهی وسیع و همه جانبه از مسیر­های مولکولی و شبکه ­های تنظیمی گرفته تا سلول­ها و نهایتاً در سطح کل ارگانیسم و یا حتی اکوسیستم، کلیه عوامل را به یکدیگر مرتبط می ­سازد و این پدیده­ ها و وقایع را با مدل­سازی ریاضی نشان می­دهد.

سیستم بیولوژی در حال انقلابی در دانش ما در مورد فرآیند­های پیچیده­ای مانند مکانیسم بیماری­ها و تفسیر داده­های حاصل از تکنولوژی­ های مدرن و پر بازده می­باشد. سیستم بیولوژی مطالعه و بررسی اجزای شبکه­ های سلولی و روابط آنها، اجزای تکنیک­های آزمایشگاهی پربازده و ترکیب کردن روش­های محاسباتی با تلاش­های تجربی می­ باشد. یک بخش مهم از سیستم بیولوژی ادغام اطلاعات اطلاعات لایه­های مختلف است که اساس گسترش مدل­های محاسباتی را فراهم می­آورد. روش­های محاسباتی امکان استفاده از شبیه­ سازی را برای پیش­ بینی دینامیک سیستم­ های زیستی بنابر مدل­های تعریف شده و برای امتحان فرضیات اساسی فراهم نموده است. پس در نهایت با استفاده از علم سیستم بیولوژی می­توان مدل­ های کامپیوتری را که با مشاهدات تجربی همخوانی دارند طراحی نمود به شرطی که مدل­های طراحی شده مبتنی بر دانش موجود باشند، شبیه­ سازی و تجزیه و تحلیل مدل صورت گیرد و منتج به فرضیات جدید شود بطوریکه بتوان با آزمایشات تجربی دوباره این فرضیات را اثبات نمود و برای پالایش دوباره مدل بکار رود.

ما در اینجا به سیستم­ های هوشمندی توجه می­کنیم که مرتبط با دوره پسا ژنومیک می­باشند و همزمان با توسعه­ ی جهانی روش­ های مولکولی است که در مجموعه­ای بنام تکنولوژی­ های اومیکس قرار گرفته­ اند. سیستم بیولوژی ارتباط و همپوشانی بالایی با زمینه­ هایی همچون بیولوژی مصنوعی، سیستم­های میکروبیولوژی، سیستم­های بیوتکنولوژی، بیولوژی ادغام شده، سیستم­های زیست پزشکی و متاژنومیکس دارد.  پس از انجام پژوهش­ های متعدد در زمینه­ی توالی یابی ژنوم مختلف موجودات، مشخص شده که این توالی­ های آشکار شده پیچیدگی فراوانی دارند و این پیچیدگی­ها زمینه ساز سئوالات بسیار مهم و اساسی شده است. سیستم­های بیولوژیک دارای اجزای بسیار زیاد و متعدد عملکردی هستند که اثرات متقابل با یکدیگر دارند و اغلب بطور غیرخطی رفتار منسجم نشان می­دهند. با وجود اینکه بیشتر رویکرد­های سیستم بیولوژی شامل ریاضیات و مدل­سازی محاسباتی است ولی توسعه­ی این مدل­ها و ابزارهای مورد نیاز در این حوزه، خود یک چالش مهم محسوب می­شود. یک مثال برای این چالش: توسعه­ ی منابع داده­ ها، توسعه­ی داده­ های استاندارد، توسعه­ ی نرم افزارهای مورد نیاز برای شبیه ­سازی و توسعه­ ی کلیه عوامل درگیر در شبکه­ های بیوشیمیایی است.

 

 

ادامه نوشته